Главная > Химия > Введение в химию природных соединений
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

11.5. Макролидные антибиотики

Антибиотики этой группы представлены природными соединениями, имеющими структуру макроцикла с обязательным сложноэфирным фрагментом, т.е. их можно считать макро-циклическими лактонами, однако встречаются и макроциклы с амидной связью — макроциклические лактамы. Размер цикла может колебаться от представителя к представителю в достаточно широком интервале, с числом атомов в цикле от 8 до 38. Кроме того, характерными структурными фрагментами этих веществ являются олефиновые связи в цикле, а также остатки моно- и дисахаридов в боковой цепи. Особенностью химических свойств макролидных антибиотиков можно считать высокую стабильность этих лактонов к щелочному гидролизу, несвойственному для обычных ( и ) лактонов.

Продуцируются они, в основном, актиномицетами и стрептомицетами, выделяются из культуральных фильтратов экстракцией органическими растворителями и очищаются хроматографическими методами. Ввиду сложности их структур синтетически эти антибиотики практически не получают, вместо этого химически модифицируют природные субстанции, образуя таким образом полусинтетические макролидные антибиотики.

Макролидные антибиотики подавляют рост грам-положительных бактерий, в том числе пенициллин-резистентных штаммов стафилококков и микоплазм, грам-отрицательных кокков, спирохет, больших вирусов и простейших.

Антибиотики подгруппы полиеновых макролидов обладают как правило антифунгицидной активностью и инертностью по отношению к бактериям.

Активность макролидных антибиотиков определяется механизмом ингибирования белкового синтеза в микроорганизмах. Кроме спектра действия, их также положительно характеризует низкая токсичность:

В определенной степени, антибиотики этой группы можно классифицировать по размеру цикла. Ниже приведены наиболее типичные представители макролидных антибиотиков.

Сравнительно небольшим размером цикла обладают эритромицины — четырнадцать атомов. Циклическая система этих антибиотиков не содержит олефиновых связей, но в существенной степени гидроксилирована. Из природных источников выделены эритромицины А, В, С, а также получен также ряд полусинтетических производных эритромицина (кла-ритромицин, диритромицин). Недавно из морских беспозвоночных асцидий Lissoclinum sp. был выделен хлорированный 14-атомный макролид с мощной цитотоксической активностью (эффективен в концентрации 0,01 мг/мл) — гатерумалид (схема 11.5.1).

Достаточно многочисленна группа макролидов с 16-ю углеродными атомами в цикле и сопряженной диеновой системой (их можно обозначить как -диены) с альдегидной группой

Схема 11.5.1

(см. скан)

Схема 11.5.2

(см. скан)

Схема 11.5.3

и аминосахаридными остатками в боковой цепи. К ним относятся лейкомицины, спирамицины, мидекамицины и некоторые другие (схема 11.5.2).

Другая группа макролидных антибиотиков такого же размера цикла представлена мильбемицинами, в молекуле которых имеется три двойных связи и несколько кислородных гетероциклов. Отличительной особенностью этих антибиотиков является характер их биологической активности — акарицидная и антипаразитарная. Сюда же мы включим 16-членный макродиолид элаиолид, имеющий два лактонных фрагмента в цикле, который выделен из культуры Streptomyces melanosporits, активен против гельминтов Trichono-monas vaginalis, ингибирует активность -зависимой аденозинтрифосфатазы (схема 11.5.3).

Оригинальной химической структурой обладает группа макролидных антибиотиков — рифамицинов, выделяемых иногда в самостоятельную группу антибиотиков анзамицинов, характеризующихся природной ансаструктурой (хромофорная нафтохиноновая группа опутана длинным алифатическим мостиком). Кроме того, эти макролиды являются макролактамами, а не макролактонами, как большинство остальных макролидных антибиотиков. Культуры Streptomyces mediterranei на натуральной среде продуцируют одновременно несколько антибиотиков (рифамицины А, В, С, D и Е). В условиях аэрации рифамицин В превращается в рифамицин S, обладающий большей биологической активностью. Последний легко восстанавливается аскорбиновой кислотой до рафамицина SV, являющегося наиболее ценным вариантом рафамицина: он весьма активен в отношении большинства грам-положительных бактерий (подавляет развитие Staphilococcus aureus и др., начиная с концентрации 0,0025 мкг/мл).

Схема 11.5.4

Особенно интересна высокая активность некоторых рифамицинов в отношении микобактерий — возбудителей туберкулеза и проказы. В этом отношении очень эффективен полусинтетический рифамицин — рифампин.

Недавно выделены новые перспективные макролидные антибиотики,

Схема 11.5.4

Схема 11.5.6

с размером цикла от 18 до 26 и разнообразной структурой — это классические макролактоны, макролактамы и макролактоны с включением гетероцикла. Все они обладают очень высокой цитотоксичностью (схема 11.5.5).

Замыкают группу макролидных антибиотиков макролактоны с 38 атомами в цикле и достаточно протяженной сопряженной полиеновой системой — как правило, гептаеновой. Типичными представителями этих макролидов являются перимицин, партрицин, мепартрицин, нистатин — для всех них характерна антифунгицидная активность и инертность по отношению к бактериям. Такую избирательность их действия связывают с гидрофобным селективным взаимодействием макролидов со стеринами мембран грибковых клеток (клеточные мембраны грибов содержат преимущественно эргостерин, а не холестерин, как у млекопитающих) и последующим нарушением транспорта низкомолекулярных активных веществ (коферментов, ионов и т.д.) в клетку.

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление