Главная > Химия > Основы органической химии лекарственных веществ
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

5.6. Производные азабициклооктанов в качестве спазмолитиков и анестетиков. Лекарственные препараты на основе хинуклидина

Из группы природных и синтетических соединений, имеющих в качестве базового гетероцикла ядро (производные тропана) или 1-азабицикло-[2.2.2]октановое ядро (производные хинуклидина), несколько веществ нашли применение в медицине.

В качестве примеров лекарственных веществ тропанового ряда могут служить алкалоиды атропин (2) и кокаин (3):

Атропин (2) содержится в растениях семейства пасленовых (Solanoceae), и его выделяют в промышленных масштабах экстракцией из корней красавки, семян дурмана и других растений Он обладает свойствами спазмолитика, и его назначают при спазмах органов брюшной полости (язвенной и другой этиологии). Он сильно расширяет зрачок и применяется в глазной практике для диагностики и лечения. Атропин применяют также в качестве антидота при отравлении наркотиками, снотворными и такими ядами, как мускарин и др. Атропин является антагонистом указанных веществ, вытесняя их с биорецепторов (например, с мускариновых холинорецепторов). Взаимодействуя с холинорецепторами, атропин блокирует доступ к ним молекул периферического нейромедиатора возбуждения ацетилхолина, что приводит к расслаблению мышц и снятию спазмов.

Алкалоид кокаин (3) содержится в листьях (0,5%) южноамериканского кустарника Erythroxylon coca и культивируется в Индии, Шри Ланке и Индонезии. Кокаин используют для поверхностной (местной) анестезии слизистых оболочек глаз, рта, носа и гортани. Он возбуждает нервные окончания и действует также на ЦНС, вызывая эйфорию и снимая усталость. Однако возбужденное состояние сменяется на угнетенное, а при длительном применении кокаина развивается привыкание и болезненное пристрастие к нему (кокаинизм). Кокаин относится не только к наркотикам, но и к сильным токсинам.

Кокаин был впервые выделен в индивидуальном виде в 1860 г., а синтезирован в 1902 г. Он существует в виде четырех изомеров из которых -изомер наиболее устойчив, а наиболее активен (За) с -конфигурацией:

Промышленный синтез атропина и кокаина осуществляют на основе фурана. Четыре общие стадии формирования базового тропанового ядра (8) включают: 2,5-диметоксилирование фурана метанолом в присутствии брома до дигидрофурана (4); последующее его гидрирование до тетрагидропроизводного (5); кислотное расщепление ацеталя (5) в янтарный альдегид (6); циклоконденсацию этого диальдегида с метиламином и дикалиевой

солью метилата ацетоиди карбоновой кислоты (енольная форма, 7). Полученный таким образом 2-метоксикарбонил (тропанон, 8) при использовании в синтезе атропина (2) последовательно гидролизуют, декарбоксилируют и восстанавливают с получением спирта (тропина, 9). Тропин затем этерифицируют (при нагревании) троповой кислотой (11), которую получают восстановлением этилмалоната (10), синтезируемого конденсацией этилформиата с эфиром фенил-уксусной кислоты:

В случае синтеза кокаина (3) оксогруппу при тропанона (8) восстанавливают до спиртовой и действием бензоилхлорида на тропанол (12) (метилат экгонина) получают кокаин в виде рацемической смеси. Оптическим расщеплением выделяют наиболее активный -кокаин (За):

Частично кокаин получают из растительного сырья экстракцией из листьев коки, а также полусинтетически. Кроме кокаина в коке содержится еще девять алкалоидов с общей структурой (13), различающихся радикалами в сложноэфирных группах. Поэтому после извлечения кокаина из общего экстракта оставшуюся смесь алкалоидов гидролизуют до экгонина (14), который затем этерифицируют метанолом до гидроксиэфира (12). К концу 1990-х годов мировое производство кокаина достигло 0,7 тыс. т/год.

1-Азабициклооктановое ядро хинуклидина лежит в основе лекарственных веществ, направление биологического действия которых определяется строением заместителей. Так, 3-ацет-оксихинуклидин используется в медицине в виде салицилата под названием ацеклидин для усиления сокращений кишечника, мочевого пузыря и матки (при атонии). Его холиномиметическая активность позволяет использовать это вещество также при глаукоме и для сужения зрачка. Замена ацетильной группы на бензоильную приводит к полной замене фармакологической картины, так как оксилидин ) обладает только успокаивающим и гипотензивным действием (назначают при депрессиях, психопатии и других невротических расстройствах, а также при гипертонической болезни). Тетраметилзамещенный хинуклидин проявляет свойства ганглиоблокатора. Его четвертичную соль - темехин ) - назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гипертонической болезни. В то же время его близкий аналог имехин ) применяется только для управляемой гипотонии в анестезиологии (для купирования гипертонических кризов):

Синтез хинуклидинового цикла с заведомым расположением оксогруппы проводят внутримолекулярной конденсацией по Дикману (в присутствии сильнощелочного агента) диэтоксикар-бонилпроизводного пиперидина (19), которое получают из 4-метилпиридина через производные изоникотиновой кислоты

2-Этоксикарбонилзамещенный хинуклидон (20) затем гидролизуют и декарбоксилируют, а промежуточный незамещенный хинуклидон восстанавливают до спирта, который ацилируют в соответствующие лекарственные вещества (15) и (16):

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление