Главная > Химия > Основы органической химии лекарственных веществ
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

5.4.4. Производные хинолина с антималярийным и антибактериальным действием

Важное место среди противопаразитарных средств занимают производные хинолина. Так, наиболее известным и эффективным средством борьбы против всех видов малярийного плазмодия является хинин (148) - алкалоид коры хинного дерева (Cinchona), культивируемого в Азии (Индонезия) и Южной Америке. Его кора использовалась при лечении малярии еще в 17-м веке. В чистом виде хинин был выделен в начале 19-го века, а полный синтез осуществлен в 1945 г. Насчитывается более 20 алкалоидов хинного дерева, из которых цинхонин (149) применяют для лечения тропической лихорадки:

После запрета массового использования инсектицида ДДТ (в связи с его способностью аккумулироваться в тканях животных и приводить к отравлениям) резко возросло число случаев заболеваний малярией (несколько сотен миллионов в год).

Широкое применение синтетических лекарственных веществ, например (3)-(6), в борьбе с малярией привело к возникновению резистентных штаммов плазмодия [к природному хинину (148) возбудители малярии не имеют резистентности!]. В настоящее время стало известно, что в единственном экземпляре малярийного комара может содержаться до 70 генетических штаммов паразита. Этот факт делает понятным быстроту их эволюции в сторону штаммов, более устойчивых к действию применяемых лекарств. Поэтому значение поисков новых, более эффективных и менее токсичных препаратов (особенно близких по структуре к природному хинину) трудно переоценить.

Первым синтетическим противомалярийным препаратом был плазмохин (памахин, 151). Хинолиновое ядро (154) формируют реакцией Скраупа на основе 2-нитроацетанилида (153). После восстановления нитрогруппы в аминную последнюю алкилируют хлоралкиламинами (155), получая плазмохин (151) или примахин (156):

В 1940-х годах был синтезирован наиболее важный из всех аминохинолинов - препарат хлорохин (хингамин, 150). Его шестистадийный синтез начинается с конденсации -хлоранилина с этилмалонатом и триэтоксиметаном (ортоформиатом). Получаемый при этом енамин (157) подвергают внутримолекулярной термоциклизации с образованием эфира -хинолинонкар-боновой кислоты (158). После гидролиза и декарбоксилирования получают который действием хлороксида фосфора превращают в 4,7-дихлорхинолин (160). Селективное нуклеофильное замещение атома хлора по положению (гидрокситаутомер) на диаминопентанильный радикал приводит к хингамину (150) (он нашел применение не

только для лечения и профилактики малярии, но и при артритах и красной волчанке):

Противомалярийным и противоглистным действием обладает акрихин (152). Он также полезен при лечении красной волчанки и псориаза. Являясь производным акрихин сочетает в себе структуры и биодействие как хлорохина, так и плазмохина. В синтезе акрихина акридиновый скелет (162) получают внутримолекулярной циклизацией диариламина (161), протекающей при повышенной температуре. 9-Акридон (162) хлорируют с помощью хлороксида фосфора до 9-хлоракридина, в котором затем действием аммиака замещают атом хлора на аминогруппу. Алкилирование полученного амина (163) 4-хлоралкиламином (155) приводит к получению акрихина:

Отдельную группу антисептических, антибактериальных и противогрибковых лекарственных веществ составили -гид-роксихинолины. Хинозол (164) нашел применение в качестве антисептика для дезинфекции рук, а также ран, язв и т.п. Его 5-нитропроизводное является эффективным антибактериальным агентом, применяемым при инфекции почек и мочевыводящих путей. Дизамещенные оксихинолины - энтеросептол (166) и хиниофон (167) - используют при лечении дизентерии, диспепсии, кишечных инфекциях и суставном ревматизме. Синтез указанных средств базируется на реакции Скраупа с использованием замещенных аминов, глицерина (или акролеина) и серной кислоты:

В конце 1980-х годов в медицинскую практику вошли синтетические антибиотики норфлоксацин (168) и офлоксацин (170), обладающие широким спектром антимикробной активности. Они селективно ингибируют ДНК-гиразу и тем самым нарушают нормальный ход развивки двойной спирали кольцевой ДНК у патогенных бактерий. Ведутся интенсивные поисковые работы по синтезу производных хинолон-3-карбоксикислот, особенно содержащих при С-6 фтор, а при С-7 - пиперазинильные заместители. Синтезированы и испытаны многие тысячи подобных фторхинолонов:

Синтез норфлоксацина (168) начинается с конденсации по типу присоединения-элиминирования дигалогенанилина (171) с этоксиметиленмалонатом (172). Образующийся при этом имин (173) термически циклизуют в смесь таутомерных хинолинов

(174, 175). Региоселективность такой циклизации обеспечивается стерическим контролем атома хлора. N-Алкилированием хинолина (175) с последующим гидролизом эфирной группы и нуклеофильным замещением атома хлора в енамине (176) на пиперазинильный радикал получают антибиотик (168):

В структуре офлоксацина (170) имеется хиральный центр. Установлено, что S-энантиомер лучше растворим в воде и более активен.

Антибактериальный препарат того же ряда ципробей (169), по данным за 1990 г., входил в первую десятку по суммам мировых продаж лекарственных средств. При изучении зависимости структура-активность оказалось, что введение 1-циклопро-пильного заместителя резко усиливает антибактериальное действие фторхинолонов.

По вышеприведенному пути синтеза норфлоксацина (168) нельзя получить ципробей (169) из-за невозможности проалкилировать хинолины (175) бромциклопропаном. Поэтому ципробей синтезируют на основе хлорангидрида тригалогенбензойной кислоты (177), которую конденсируют с 3-диметиламино-акрилатом (178) с образованием аминовинилкетона (179). Эта реакция происходит и с аминоциклопропильным производным акрилата. Однако более эффективным способом введения аминоциклопропильного радикала оказалось замещение диметиламинного фрагмента в молекуле (179) аминоциклопропаном. Циклоконденсацию циклопропиламиновинильного производного с образованием хинолинонового ядра проводят в присутствии гидрида натрия. Затем, после стадии гидролиза, атом хлора при

С-7 в соединении (180) замещают на пиперазинильную группу:

Оксолиновая (181) и налидиксовая (182) кислоты сыграли роль предшественников для создания фторхинолоновых антибиотиков Эти кислоты сами являются высокоэффективными антимикробными веществами, причем кислота (181) в 10 раз активнее ингибирует ДНК-гиразу, чем ее азааналог (182) Кислоту (182), используемую главным образом при инфекциях мочевых путей, производят аналогично синтезу норфлоксацина через имин (183) и нафтиридин (184)

В лечении подагры (отложение мочевой кислоты в суставах) используется производное хинолин-4-карбоновой кислоты (цинхофен, 186) Это средство способствует выводу мочевой кислоты из тканей в кровь Цинхофен получают щелочной дециклизацией лактама изатиновой кислоты (изатина) в соль (185), которую рециклизуют совместно с ацетофеноном с образованием хинолинового ядра

В химиотерапии лимфолейкозов и других злокачественных опухолей успешно применяют природный антибиотик брунео-мицин (стрептонигрин, 187), строение которого включает 4-арилпиридиновый и хинолиндионовый фрагменты, его выделяют из культуральной жидкости Actynomyces albus

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление