Главная > Химия > Основы органической химии лекарственных веществ
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

5.4.2. Синтез лекарственных веществ пиридинового ряда

В середине 1990-х годов исполнилось 150 лет химии пиридина и около 70 лет с начала введения в лечебную практику синтетических лекарственных веществ с пиридиновым фрагментом. В настоящее время из 1500 наиболее известных лекарственных веществ, применяемых в медицине, 5% составляют препараты пиридинового и 6% - препараты пиперидинового рядов. Эра пиридиновых лекарственных веществ началась после открытия витамина Установление в начале 20-го века простоты его строения - это природное соединение с важным биодействием оказалось 3-пиридинкарбоновой (никотиновой) кислотой стимулировало синтетические исследования производных пиридина для поиска искусственных лекарственных веществ. Уже в 1920-х годах был получен диэтиламид никотиновой кислоты (кордиамин), полезный для лечения нарушений кровообращения. Начиная с 1945 г. в течение десяти лет появились гидразиды и тиоамиды пиридинкарбоновых кислот, обладавшие противотуберкулезными свойствами. В 1950-х годах были синтезированы пиридинальдоксимные антидоты, эффективные в лечении отравлений фосфорорганическими отравляющими веществами и пестицидами. В 1960-1980-х годах были созданы серии нейролептиков,

спазмолитиков, антигипертензивных и антигистамин-ных препаратов на основе производных пиридина. И в настоящее время ведутся непрерывные поиски новейших, более эффективных и безопасных лекарственных веществ с пиридиновой основой практически для всех областей химиотерапии.

5.4.2.1. Витамин В5 и противотуберкулезные средства на основе пиридинкарбоновых кислот

Витамин (ниацин, 24) предотвращает развитие пеллагры [его старое название - витамин РР (pellagra preventing)] - болезни кожи, которая сопровождается нервными расстройствами, потерей памяти, а в тяжелых случаях приводит к смерти. Ниацин участвует в регуляции деятельности нервной системы и желудочно-кишечного тракта, поддерживает нормальный метаболизм, ингибирует выброс свободных жирных кислот, уменьшает уровень холестерина в плазме крови. Его не только применяют в клинике для лечения пеллагры, но и рекомендуют также при инфекционной желтухе, бронхиальной астме, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваниях. В последние десятилетия показано, что комплекс никотинамида с хлоридом железа можно использовать для эффективного восполнения потерь железа в организме. В виде комплекса с хлоридом кобальта он рекомендован при лечении переломов костей. Никотиновая кислота тормозит рост саркомы, а ее соль с алюминием (III) оказывает антиспастическое и сосудорасширяющее действие.

В виде никотинамида (25) этот витамин входит в состав ко-ферментов никотинамидадениндинуклеотида (оксиленная форма с пиридиновым фрагментом, и никотинамидаде-ниндинуклеотидфосфата (НАДФ, 27):

Оба кофермента являются простетическими группами дегидрогеназ и участвуют в окислительно-восстановительных процессах. В реакциях дегидрирования активная часть (его пиридиновый фрагмент) принимает от субстрата (например, спирта) гидрид-ион и восстанавливается до слабо связанной с ферментом формы НАД-Н, в которой уже присутствует 1,4-дигидропиридиновый фрагмент. От субстрата затем отщепляется и переходит в раствор протон, и из спирта, таким образом, возникает альдегид или кетон.

Разработано несколько методов промышленного синтеза ниацина. Все они основаны на окислении 3-метилпиридина или 2-метил-5-этилпиридина, получаемых по реакции Чичибабина, соответственно парофазной конденсацией акролеина с аммиаком при 350-400 °С на алюмосиликатных катализаторах или жидкофазной конденсацией паральдегида с аммиаком в присутствии серной кислоты при 200 °С и повышенном давлении. Эти алкилпиридины затем окисляют азотной кислотой при повышенной температуре в пиридинкарбоновые кислоты. В случае получения 2,5-декарбоновой кислоты ее легко монодекарбоксилируют при нагревании до 180-200 °С, при этом отщепляется только а-карбоксигруппа и образуется ниацин (24). Окислительным аммонолизом этих же алкилпиридинов можно получать цианпиридины, которые затем гидролизуют в ниацин (24) или в ниацинамид (25):

Ниацин использован для синтеза кордиамина (28) - аналептика и стимулятора ЦНС. С этой целью сначала получают из кислоты (24) ее хлорангидрид, который переводят действием диэтиламина в амид (28):

При О-ацилировании тетрагидрофурфурилового спирта хлор-ангидридом никотиновой кислоты в присутствии поташа синтезируют эфир (29) - никотафурил (трафурил), используемый для лечения ревматизма.

Не меньшую известность приобрели также производные 4-пиридинкарбоновой (изоникотиновой) кислоты в основном благодаря их противотуберкулезному действию. Статистика по развивающимся странам утверждает, что туберкулез ответствен

за одну из четырех смертей. Во всем мире ежегодно умирает от туберкулеза около трех миллионов человек (данные на начало 90-х годов). К настоящему времени многие разновидности туберкулезных микобактерий (Micobacterium tuberculosis), селящиеся в легких человека, выработали резистентность к действию большой части когда-то эффективных противотуберкулезных препаратов. В настоящее время приходится применять комбинации из нескольких лекарств для более успешной борьбы с возбудителями туберкулеза. Однако уже стали известны случаи устойчивости некоторых мутантных микобактерий и к комплексным средствам, в которые могут входить до семи различных препаратов. В самое последнее время появилось сообщение, что найден способ блокирования биосистем, используемых патогенными бактериями для быстрой выработки ими резистентности к антибактериальным лекарственным веществам, что дает надежду на возвращение к многим старым препаратам (особенно пенициллинам).

Одним из наиболее широко используемых с 1952 г. антитуберкулезных средств является дешевый и малотоксичный гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты - изониазид (30). Он является антагонистом никотинамида (25), контролирующего внутриклеточные редокс-процессы. Точный механизм его действия на микобактерии пока неизвестен, хотя предполагают, что он может блокировать фермент, ответственный за биосинтез высших жирных кислот, участвующих в формировании стенок микобактериальных клеток.

Изониазид (30) синтезируют по следующей схеме. Методом Чичибабина получают 4-пиколин и окисляют его в изоникотиновую кислоту или в ее нитрил. Затем действием гидразина превращают ее эфир или нитрил в целевой гидразид (30). Конденсацией ванилина с изониазидом получают еще один противотуберкулезный препарат - фтивазид (31), обладающий меньшей токсичностью, чем его предшественник:

Высокой способностью подавлять развитие микобактерий обладают также тиоамиды - этионамид (36) и протионамид (37), введенные в практику 45 лет назад. Эти производные имеют строение амидов тиоизоникотиновой кислоты. Их синтезируют на основе -пиколина. Сначала действием фениллития и соответствующего алкилгалогенида наращивают метильную группу до этильной или пропильной, а затем оба гомолога (32) окисляют в N-оксиды (33) и хлорируют их трихлороксидом фосфора до 4-хлорпиридинов (34). В последних нуклеофильно замещают хлор на циангруппу и затем в соединении (35) действием сероводорода превращают циангруппу в тиоамидную, получая искомые противотуберкулезные тиоамиды (36) и (37):

Гидразидными производными -пиридинкарбоновой кислоты являются также ипразид и ниаламид, которые, однако, используются в качестве антидепрессантов, а не бактерицидов:

Считается, что механизм их действия заключается в ингибировании фермента моноаминооксидазы (МАО), который отвечает за дезактивацию в организме медиаторов нервного возбуждения. Эти препараты необратимо связывают МАО, что приводит к прекращению окислительного дезаминирования норадреналина, дофамина и серотонина, к их накоплению в участках мозга и, таким образом, к улучшению передачи нервных импульсов и снятию тяжелых депрессий у психически больных.

К производным -пиридинкарбоновой кислоты относится фузариновая кислота (41). Она является метаболитом плесени Fusarium oxysporum и обладает антибактериальным действием. Этот антибиотик ингибирует дофамингидроксилазу и останавливает тем самым биосинтез нейрогормона норэпинефрина. На первой стадии ее синтеза осуществляют -циклоприсоединение

метилвинилкетона к 1-этоксигексену, которое происходит с умеренным выходом при нагревании в присутствии гидрохинона. Дальнейший гидролиз образовавшегося дигидропирана (38) в водной уксусной кислоте приводит к 1,5-дикарбонильному производному (39), циклизуемому затем в присутствии гидроксиламина в 2-метил-5-бутилпиридин (40). Селективным окислением этого диалкилпиридина диоксидом селена получают с высоким выходом антибиотик (41):

(39)

Группа аминопиридинов включает в себя значительное число биологически активных производных. В качестве примера можно привести супрастин (42), обладающий антигистаминным действием и применяемый при аллергических дерматозах. Другим примером служит триаминопроизводное феназопиридин (45), который используется в качестве анальгетика при болезненном мочеиспускании. Его производят двойным аминированием 2-пиридона (43) амидом натрия при нагревании ) в диметиланилине с последующим азосочетанием диамина (44) с фенилдиазонийхлоридом в кислой среде:

5.4.2.2. Антидоты, витамин В6 и некоторые другие лекарственные вещества с пиридиновым ядром

В 1950—1960-х годах была синтезирована группа очень важных пиридинальдоксимов, например (46-49), используемых в качестве антидотов (противоядий) при отравлении фосфорорганическими пестицидами:

Рис. 6. Схема двухточечного взаимодействия холинэстеразы с нейромедиатором ацетилхолином (приведены также его изостеричные антагонисты - паратион, зарин и деблокатор-антидот аллоксим, 49)

По механизму биодействия они оказались реактиваторами фермента холинэстеразы. Нормальная функция этого фермента, заключающаяся в гидролизе нейромедиатора ацетилхолина на неактивный холин и уксусную кислоту, блокируется такими пестицидами, как паратион или а также боевыми отравляющими веществами нервно-паралитического действия типа зарина (изопропиловый эфир метилфторфосфоновой кислоты).

Эти яды имеют большое сродство к остаткам серина (его гидроксилу) и аспарагиновой кислоты (ее свободной карбоксильной группе), находящимся в активном центре холинэстеразы. Ингибированный таким образом фермент перестает перерабатывать нейромедиатор, что приводит к перевозбуждению холинорецепторов и нервной системы из-за резкого повышения концентраций ацетилхолина. Антидоты действуют по принципу фармакологического антагонизма: они деблокируют фермент холинэстеразу за счет их более прочного взаимодействия с фосфорорганическим ядом (рис. 6).

Гидрокси- и гидроксиметилпроизводные пиридина также используются в качестве лекарственных веществ. Например, к этому ряду принадлежат антиатеросклеротический препарат пармидин (51), витамин и антималярийное средство энпиролин (72).

Пармидин (51) производят окислением перманганатом калия 2,6-диметилпиридина до дипиколиновой кислоты, которую затем этерифицируют бутанолом, так как именно такой диэфир легко восстанавливается гидрид-ионом до диола (50). Действием

на этот спирт метилизоцианата получают конечный продукт

К витамину относятся три соединения, различающиеся строением заместителя при пиридоксин (52), пиридоксаль (53) и пиридоксамин (54), которые легко взаимно превращаются в организме:

Пиридоксальфосфат входит в качестве простетической группы в ферменты трансаминазы, участвующие в обратимом переносе аминогрупп (переаминировании) белковых аминокислот. В медицине используют пиридоксин и пиридоксальфосфат при заболеваниях нервной системы (невралгия, радикулит и др.) и кожи (экзема, псориаз, нейродермит). Дисульфидное производное пиридоксина - пиридитол (55) - является психотропным агентом антидепрессантного действия с седативным компонентом. Он проявляет ноотропный эффект и уменьшает головные боли. Назначают пиридитол при неглубоких депрессиях, мигрени, церебральном атеросклерозе, а у детей - при задержке психического развития и олигофрении. Уместно отметить, что ноотропным и анксиолитическим (снимающим беспокойство) эффектом обладает мексидол (56), который также имеет гидроксигруппу при . В основном он используется в виде сукцината как антиоксидант и антигипоксант. Интересно, что в виде гидрохлорида этот гидроксипиридин (эмоксипин, 57) применяют в качестве гинопротектора (для защиты глазной сетчатки от действия света высокой интенсивности). Он также способствует рассасыванию внутриглазных кровоизлияний.

Один из промышленных методов синтеза витамина начинается с конденсации ацетона с метиловым эфиром метоксиуксусной кислоты до метоксиацетилацетона (58). На следующей стадии его циклизуют с цианацетамидом, получая 3-циано-пиридон-2 (59), который затем нитруют в 5-нитропроизводное (60) (нитрогруппа стабилизирует таутомерную гидроксиформу). Хлоридом фосфора (V) гидроксипиридин (60) переводят в который дехлорируют с помощью водорода на палладиевом катализаторе. При этом происходит также гидрирование нитро- и циангрупп в аминные, в результате чего образуется аминопиридин (62). Затем в соединении (62) превращают обе аминные группы (через соли диазония) в гидроксильные, а эфирную группу при омыляют, завершая, таким образом, синтез пиридоксина (52). Селективным окислением диоксидом марганца гидроксиметильной группы при до альдегидной получают пиридоксаль (53). Восстановлением его оксима синтезируют пиридоксамин (54):

Более эффективный метод синтеза пиридоксаля (53) основан на циклизации (63) под действием пентаоксида фосфора в оксазол (64). Последующая -циклоконденсация по Дильсу-Альдеру этого оксазола с эфиром 1,4-бутендиовой кислоты приводит к оксаазабициклогептену (65). Этот бицикл при нагревании в кислой среде расщепляется и дегидратируется с образованием замещенного пиридина (66). На последней стадии два алкоксикарбонильных заместителя восстанавливают

до гидроксиметильных фупп:

Энпиролин (72) является структурным аналогом хинина и проявляет токсическое действие против плазмодиев - микроорганизмов, вызывающих малярию. При синтезе энпиролина ненасыщенную кетокислоту (67) конденсируют с трифторацетил-метилпиридинийбромидом (68) и ацетатом аммония. Конденсация происходит через промежуточный илид и 1,5-дикетон с образованием замещенной изоникотиновой кислоты (69). При ее конденсации с 2-пиридинлитием образуется дипиридилкетон (70), который затем восстанавливают боргидридом натрия до спирта (71). Последний каталитически гидрируют в уксусной кислоте и получают диастереомерную смесь энпиролина (72) Селективность восстановления связана со значительно большей стерической доступностью неподеленной электронной пары азота в монозамещенном пиридиновом ядре к протонированию и отсутствием в нем электроноакцепторных заместителей. Расщеплением смеси диастереомеров получают более активный -изомер энпиролина (72):

Следует подчеркнуть, что до сих пор ощущается острый недостаток новых эффективных антималярийных агентов в связи с быстро растущим числом заболеваний в развивающихся странах.

5.4.2.3. Антигипертензивные вещества с 1,4-дигидропиридиновой основой

С конца 1960-х годов в лечении болезней, связанных с высоким кровяным давлением и нарушениями в сердечнососудистой системе, наметились серьезные позитивные сдвиги, так как в это время на фармацевтическом рынке появились первые представители блокаторов кальциевых каналов. Самыми интересными из них оказались производные 1,4-дигидропиридинов, причем наиболее эффективные препараты были синтезированы в 1980—1990-х годах. К настоящему времени они составляют большой фармацевтический блок вазодилататоров и антигипертензивных средств (несколько десятков препаратов этого типа, например никардипин, нифедипин, фелодипин и др.):

Нифедипин в 1990 г. по сумме мировых продаж всех лекарственных веществ находился на четвертом месте (1,95 млрд долларов).

Большинство лекарственных веществ дигидропиридинового ряда получают по методу Ганча конденсацией ароматических альдегидов с ацетоуксусным эфиром и его производными в присутствии ацетата аммония:

К недостаткам указанного метода относят малую селективность и низкие выходы целевых продуктов, особенно в случае получения несимметрично замещенных дигидропиридиновых эфиров.

Рис. 7 Схема биотранспорта ионов кальция внутрь клетки и из нее Указано место блокирования доступа внутрь клетки при взаимодействии лекарственного вещества с ДПГ-рецептором (пояснения в тексте) ИК - ионофорный канал (см рис. 8)

Механизм биодействия дигидропиридинов основан на перекрывании каналов клеточной мембраны, через которые из окружающей клетку среды (где концентрация ионов кальция составляет внутрь клетки (концентрация поступают ионы кальция, вызывающие различные биореакции, и в том числе сокращение гладких мышц сосудов (рис. 7). Нормальный обратный отток отработавших ионов кальция против градиента концентраций обеспечивается ферментом кальций-АТФазой (кальциевым насосом, использующим энергию АТФ, получаемую по реакции: ). При нарушениях их обратного транспорта из клетки или при слишком интенсивном их поступлении внутрь ее возникает гипертония, увеличивается нагрузка на сердечную мышцу, что может привести к инфаркту миокарда. Дигидропиридины (ДГП) взаимодействуют со своими рецепторами (ДГП-рецепторы), которые, по-видимому, расположены в непосредственной близости к кальциевым каналам и блокируют последние. Это приводит к резкому уменьшению поступления ионов кальция в клетку и, таким образом, к расслаблению мышцы кровеносного сосуда, снижению давления и облегчению работы сердца при ишемической болезни и инфарктах.

Рис. 8 Схема ионофорного канала для транспорта ионов кальция через клеточную мембрану (полиБОМК поли--оксимасляная кислота)

Не так давно обнаружено, что -гидроксимасляная кислота присутствует в виде природного стереорегулярного полиэфира (полиБОМК) в плазме крови человека Оказалось, что этот полиэфир входит также в состав мембранных каналов, служащих для биотранспорта ионов кальция через клеточные мембраны совместно с полифосфатом образует двуспиральныи комплекс, пронизывающий липидную мембрану (рис 8) Спираль неорганического полифосфата расположена внутри спирали органического полиэфира Причем липофильные метальные группы последнего ориентированы наружу, а полярные С=0- и С—О—С-группы - внутрь Ионы кальция связаны с полифосфатом и координационно связаны со сложноэфирными группами органического полимера. При ферментативном гидролизе полифосфата ионы кальция могут поступать во внутриклеточную цитоплазму, где в качестве вторичного сигнала вызывают соответствующие биохимические реакции Установление строения ионофорного канала позволяет приступить к синтезу новой группы лекарственных веществ - биомиметиков полиБОМК.

Недавно при поиске более эффективных антигипертензивных средств в ряду производных 1,4-дигидропиридина неожиданно было открыто новейшее нейропротекторное лекарственное вещество цереброкраст

Цереброкраст действительно обладает высоким сродством к ДГП-рецепторам, но основным эффектом его действия оказалось усиление функций головного мозга. Он проявляет ноотропное действие, улучшая познавательные способности и память, а также нейропротекторную активность (корректируя возрастные, антигипоксические и антиалкогольные нарушения в нейронах)

5.4.2.4. Производные тетрагидропиридинов

Биологически активные тетрагидропиридины представлены в современном лекарственном арсенале в основном 1,2,3,6-гидропроизводными. Хорошо известна группа гипотензивных веществ, содержащих гуанидиновую функцию, и среди них выделяется гуанциклин (77), объединяющий в своей структуре тетрагидропиридиновый скелет с гуанидилалкильным заместителем Пиперидон (73), лежащий в основе его синтеза, получают ступенчатым присоединением двух молекул эфира пропеновой кислоты к метиламину с последующей циклизацией по методу Дикмана в , который затем гидролизуют и декарбоксил ируют. Действием метиллития на пиперидон (73) и дегидратацией промежуточного пиперидола получают 1,4-пиперидеин (74). Его затем N-деметилируют цианбромидом до NH-пиперидеина (75) Для введения аминоэтильной группы соединение (75) N-алкилируют хлорацетонитрилом и восстанавливают CN-группу. На последней стадии синтеза гуанциклина (77) амин (76) конденсируют с S-метиловым эфиром тиомочевины

Широко используется в психиатрии нейролептик дроперидол (82), применяемый также в сочетании с фентанилом для успокоения

и обезболивания, В синтезе этого производного тетрагидропиридина проводят конденсацию фенилендиамина с пиперидоном (78). Реакция протекает, по-видимому, через образование имина (79) и его своеобразную таутомеризацию в енамин (80), сопровождающуюся Затем происходит циклоконденсация с образованием бензими-дазолинового ядра. После восстановительного снятия защитной (бензильной) группы в соединении (81) проводят алкилирование хлорбутирофеноном и получают дроперидол (82)

Следует отметить, однако, что в данном случае наличие двойной связи в -членном азацикле не является решающим структурным фактором для проявления нейролептической активности, так как гидрированный аналог дроперидола (82) - бенперидол (83) - также обладает свойствами транквилизатора.

Противовоспалительное средство фенпипалон (88) получают -алкилированием тетрагидропиридина (87) 5-хлорэтилоксазо-лидин-2-оном (86). Последний синтезируют действием фосгена на 3-гидроксипирролидин (84) через бициклокарбамат (85):

В 1983 г. у давно известного вещества были обнаружены свойства мощного нейротоксина, который продуцировал у человека симптомы болезни Паркинсона. Позднее был установлен дофаминэргический механизм его действия и показано, что замена при азоте метильной группы на другие, а также введение некоторых заместителей в пиперидеиновое кольцо приводит к полной потере нейротоксичности. Введение же заместителей в бензольное кольцо изменяет нейротоксичность незначительно Наличие двойной связи при является решающим фактором для проявления указанных свойств. В настоящее время ведутся интенсивные исследования по синтезу многочисленных производных этого ТГП с целью поиска среди его структурных аналогов таких веществ, которые могли бы стать антипаркинсоническими лекарствами. ТГП (93) сам по себе оказался замечательным веществом, широко используемым для создания у экспериментальных животных моделей болезни Паркинсона, необходимых для эффективного выявления новых потенциальных препаратов антипаркинсонического действия.

Синтез ТГП (93) осуществляют конденсацией формальдегида с метиламином и а-метилстиролом (89). Промежуточный карбкатион (90) может циклизоваться по двум каналам - с образованием тетрагидро-1,3-оксазина (91) и пиперидола (92). Смесь этих двух веществ без разделения дегидратируют при нагревании в кислой среде. Оба вещества при этом превращаются в ТГП (93). В другом методе синтеза ТГП (93) промежуточный пиперидол (92) получают из пиперидона (73):

Антигистаминный и антихолинэргический агент тефорин (перновин, 94) имеет строение инденопиридина и включает в

себя тетрагидропиридиновый фрагмент. В качестве лекарственного вещества он применяется в виде цитрата для лечения аллергических заболеваний (крапивницы, сенной лихорадки, зудящих дерматозов, ринита). Его промышленный синтез осуществляют в четыре стадии. Сначала нагреванием ацетофенона с параформом и метиламином в кислой среде получают двойную соль Манниха, которую без выделения циклизуют до 3-бензоилпиперидола (95) обработкой реакционной смеси щелочью. Последующее нагревание спирта (95) с бромистоводородной кислотой приводит к его дегидратации и электрофильной внутримолекулярной циклоконденсации промежуточного 3-бензоилпиперидеина. В результате образуется инденопиридин (96), диеновый фрагмент в котором частично восстанавливают натрийборгидридбм и получают тетрагидроинденопиридин (94):

Ведутся работы по модификации заместителей и степени насыщенности этой полициклической системы с целью усиления антигистаминного действия, а также изменения картины фармакологической активности (антидепрессантный, антиаритмический и другие эффекты).

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление