Главная > Химия > Основы органической химии лекарственных веществ
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

5.3.5. Имидазолы с противопаразитарной, антигипертензивной и другой биоактивностью

Имидазольное кольцо часто встречается в синтетических лекарственных препаратах и биогенных веществах. Незамещенный имидазол (113) проявляет некоторую биоактивность, ингибируя фермент тромбоксан (который участвует в превращениях арахидоновой кислоты). Это приводит к росту концентрации простациклина и приостанавливает, таким образом, свертывание

крови. Гистамин (114) является биогенным амином и выполняет в организме роль нейромедиатора. В свободном состоянии он может вызывать аллергические реакции. В виде дигидрохлорида его используют при лечении полиартрита, ревматизма и аллергических заболеваний. Производное имидазола дазоксибен (115) обладает высокой антитромбообразующей активностью:

Дазоксибен получают конденсацией фенола (116) с хлорэтанолом (117) до хлорэтилового эфира -гидроксибензамида (118), в котором затем замещают атом хлора на имидазольный остаток. Последующим гидролизом амидной группы в промежуточном соединении (119) синтезируют лекарственное вещество (115):

Более 31) лет назад в медицинскую практику были введены эффективные средства борьбы с трихомонозом, получаемые на основе -нитроимидазола. К ним, например, относятся такие противопаразитарные агенты (трихомонациды), как метронидазол (125) и тинидазол (126). Синтез имидазольного ядра осуществляют на основе диамина (120) - циклизацией диацетильного производного этилендиамина (121) в присутствии Полученный 2-метилимидазолин (122) дегидрируют на никелевом катализаторе до диазола (123), который затем обрабатывают нитрующей смесью при нагревании . На последней стадии нитроимидазол алкилируют по положению оксираном или 2-бромэтанолом (124) с получением метронидазола (125):

(123)

Уже более полувека для понижения внутриглазного давления при лечении глаукомы применяют алкалоид пилокарпин (выделен в конце прошлого века из растения Pilocarpus р. Jaborandi). В его синтезе исходят из этилового эфира 3-этоксикарбонилпентановой кислоты (127), которую формилируют до 2-формил производного (128), а формильную группу затем восстанавливают до гидроксиметильной. Спирт (129) циклизуют в -пилоповую кислоту (лактон 130), которую превращают через хлорангидрид в 4-диазириноиллактон (131) действием диазометана. Последний под действием оксида серебра в этаноле отщепляет азот и перегруппировывается в эфир гомопилоповой кислоты (132). Этот эфир затем гидролизуют, а свободную кислоту превращают через хлорангидрид в диазиридиноилметилпроизводное (133). Это соединение под действием уксусного ангидрида трансформируют в ацилоксикетон (134), который затем циклизуют в условиях реакции Манниха с аммиаком и формальдегидом с образованием имидазольного цикла. На заключительной стадии осуществляют метилирование имидазольного фрагмента по положению что приводит к образованию пилокарпина (135):

Частично гидрированное имидазольное кольцо входит в состав ряда лекарственных веществ. Так, два производных имидазолина - лофексидин (139) и клофелин (144) - являются антигипертензивными средствами, схожими не только по строению, но и по механизму биодействия (адренэргические блокаторы).

При синтезе лофексидина (139) имидазолиновый цикл формируют действием 2-хлорпропионитрила (137) на 2,6-дихлор-фенол (136) в присутствии основания и иодида калия. Продукт О-алкилирования (138) затем конденсируют с этилендиамином

в присутствии каталитических количеств сероуглерода При конденсации выделяется синильная кислота:

Клофелин, используемым для лечения гипертонии, получают из тетраметилтиурамдисульфида (ангидрида дитиокарбаминовой кислоты 140), который сначала разлагают действием хлора до дихлорметилениммонийхлорида (141). Последний без выделения конденсируют с -дихлоранилином, синтезируя хлорамидин (142). Этим производным кватернизуют этилендиамин, и образовавшуюся четвертичную соль (143) циклизуют в клофелин (144) при нагревании от 20 до 100 °С (конденсация происходит с отщеплением диметиламинной группы):

Оксиметазолин (147), являя структурную аналогию с двумя выше рассмотренными имидазолинами (139) и (144), также взаимодействует с адренорецепторами, но оказывает при этом сосудосуживающее действие. Синтез его предшественника (146) осуществляют электрофильным хлорметилированием фенола (145). Замещение направлено в положение что диктуется исключительно большим стерическим препятствием, создаваемым третбутшъной группой в исходном феноле. Соединение (146) затем цианируют, и полученное цианпроизводное нагревают с этилендиамином, что приводит к оксиметазолину (147):

Два кардиотонических средства - еноксимон (150) и пи-роксимон (151) - содержат имидазолиноновый остов. При их синтезе используется реакция ацилирования по Фриделю-Крафтсу 4-алкилимидазолин-2-онов (148) ароилхлоридами (149):

Из производных бензимидазола широко применяется в лечебном деле дибазол (152), полученный впервые в качестве синтетического аналога алкалоида папаверина. Он является спазмолитиком и используется для снятия спазмов кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры внутренних органов. В настоящее время считается эффективным адаптогеном при сезонных колебаниях погоды и связанных с этим простудах. Синтезируют его циклоконденсацией -фенилендиамина с фенилуксусной кислотой при нагревании:

Еще одним биологически активным производным бензимидазола является фуродазол -антгельминтный препарат, в структуру которого входят также фурановый и пиридиновый циклы. Первая стадия в его синтезе заключается в конденсации фурфурола с 1,2-диамино-4-нитробензолом (153) при нагревании в присутствии бензохинона. Образующийся при этом нитробензимидазол (154) каталитически восстанавливают в ариламин, который затем конденсируют по аминогруппе с ацетоуксусным эфиром, получая аминокротонат (155). Этот енамин далее подвергают термической внутримолекулярной циклизации, происходящей с образованием смеси двух изомерных продуктов, из которой активный фуродазол (156) выделяют фракционной кристаллизацией:

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление