Главная > Химия > Основы органической химии лекарственных веществ
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

5.3.3. Оксазолидины. Антибиотик циклосерин

Среди производных оксазолов найдены снотворные и антиконвульсанты, имеющие строение 1,3-оксазолидин-2,4-дионов. Однако наибольшее значение приобрел антибактериальный агент циклосерин, представляющий собой 4-амино-1,2-оксазо-лидин-3-он, который является природным продуктом метаболизма, вырабатываемым микроорганизмами Streptomyces orchi-daceus. Циклосерин широко используется для лечения туберкулеза, причем его действие усиливается при комбинированном применении с другими препаратами. Его молекула легко димеризуется, теряя при этом активность. В связи с этим разработано пролекарство пентизидон, в котором первичная аминогруппа химически блокирована действием ацетилацетона (более стабильна енаминная форма пентизидона за счет сопряжения с ацетильной группой). В организме пентизидон под действием ферментов превращается в циклосерин:

оксазолидиндионы циклосерин пентизидон

Разработано несколько промышленных путей синтеза циклосерина. Один из них основан на хлорировании акрилата (91) до дигалогенида (92), в котором региоселективно замещают атом хлора при на аминооксигруппу [действием О-натриевого производного оксима ацетона (93) с последующим гидролизом имина (94)]. Затем второй атом хлора в промежуточном монохлориде замещают на аминогруппу и полученный таким образом аминоэфир (95) циклизуют в щелочной среде в циклосерин (96):

Альтернативный метод синтеза циклосерина основан на менее доступном и более дорогом сырье - аминокислоте серине (97), в котором сначала этерифицируют карбоксигруппу; затем в гидрохлориде эфира (98) свободную гидроксигруппу замещают действием пентахлорида фосфора на хлор. Полученный таким образом галогенид (99) превращают в оксииминопроизводное (100), кислым гидролизом которого получают диамин (95), циклизуемый затем в циклосерин (96):

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление