Главная > Химия > Основы органической химии лекарственных веществ
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

5.2. Антибиотики, содержащие четырехчленное азетидиновое ядро

5.2.1. Бактамы и карбапенемы

Многие виды микроорганизмов выделяют вещества, которые ограничивают рост микроорганизмов других видов или убивают их. Эти вещества, названные антибиотиками, могут быть также продуктами жизнедеятельности высших растений и животных и являются как бы химическими средствами защиты. К настоящему времени известно более 10 тысяч природных и синтетических антибиотиков и уже более ста из них применяют в медицине, а также в сельском хозяйстве для защиты растений и животных от болезней. Их общее производство во всем мире превышает 50 тыс т в год. Большинство антибиотиков имеет весьма сложную структуру. Их история начинается с первого наблюдения гибели стафилококковых бактерий при контакте с зеленой плесенью Penicillium (1929 г) и последующего выделения из нее действующего начала - пенициллина (1940 г.). Во время второй мировой войны пенициллин использовался в больших масштабах, хотя его строение было установлено лишь в 1945 г. с помощью рентгеноструктурного анализа Для ученых казалось невероятным, что этот антибиотик содержал четырехчленный -лактамный цикл, так как в то время считали, что азетидиновые циклы чрезвычайно неустойчивы. Оказалось, однако, что именно этот гетероцикл является ответственным за антибиотическое действие не только пенициллина, но и целого ряда других, открытых много позднее групп природных и полусинтетических антибиотиков:

Существует ряд методов синтеза ядра. Так, при получении монобактамов (16) используют производные -винной кислоты (8), которые циклизуют в соединения (9). Аналогичный лактам (11) можно получить карбонилированием замещенных азиридинов (10) при нагревании под давлением на родиевых или никелевых катализаторах:

Все нокардицины и монобактамы (16) имеют в положении 3 лактамного кольца амидную группу. Ниже приведена структура двух монобактамов - азтреонама (12) и карумонама (13):

Азтреонам является хорошим ингибитором бактериальной цефалоспориназы. Его применение в комбинации с антибиотиками цефалоспоринового ряда позволяет предотвратить их быструю дезактивацию (гидролиз) вышеназванным ферментом. В отношении к другим -лактамазам и пенициллиназам азтреонам проявляет значительно меньшее ингибирующее действие, чем клавулановая кислота (4).

Карбапенемы (2) имеют строение азетидинопирролина с узловым атомом азота. В положении 6 они имеют гидроксиэтильную группу, в положении 3 - карбоксильную, а при - аминоэтилтиольную. Природные карбапенемы продуцируются микроорганизмами в очень малых количествах. Их высокая антибактериальная активность, особенно к грамотрицательным бактериям, привела к разработке синтетического пути их получения на основе внутримолекулярной циклизации L-аспарагиновой кислоты (14) в лактам (15). При получении тиенамицина (2а) и имипенема (26) лактам (15) гидроксиэтилируют этаналем и соединение (16) с помощью нескольких реакций переводят в диазопроизводное

(17), которое аннелируют в бициклическое соединение (18). Затем кетонную группу енолизируют и вводят аминоэтилтионильный заместитель в положение . После снятия бензильной защиты получают тиенамицин (2а). Последний действием муравьиной кислоты и аммиака превращают в имипенем (26):

Карбапенемы первого поколения проявляют нефротоксичность и нейротоксичность. Кроме того, они малоустойчивы при хранении и быстро метаболически разлагаются почечной дегидропептидазой. В связи с этим разрабатываются препараты следующего поколения, проявляющие в меньшей степени указанные недостатки. Так, в середине 90-х годов в лечебную практику был введен высокоустойчивый и высокоактивный препарат меропенем (2в):

Тринемы (или трибактамы, трициклические бактамы) (3) являются полностью синтетическими -лактамными антибиотиками широкого спектра биоактивности. Так, тринем представляет собой новый мощный антибиотик против грамположительных и грамотрицательных бактерий, который устойчив к действию Р-лактамаз с большим временем полужизни. Его синтез осуществляют на основе коммерчески доступного азетидинона (19), который конденсируют с енольным производным

2-аминоциклогексанона (20), получая соединение (21). Эта реакция слабо катализируется кислотами Льюиса, но система обеспечивает хороший выход. Лактам (21) через производное (22) и ряд его реакций превращают в тринем (23):

Аналогично синтезируют другие тринемы, например самфитринем, имеющий в гексановом кольце вместо аминной группы метоксильную. Абсолютная стереохимия при асимметрических центрах существенна для проявления антибактериального действия. Установлено, что -конфигурация является наиболее эффективной.

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление