Главная > Химия > Основы органической химии лекарственных веществ
<< Предыдущий параграф
Следующий параграф >>
<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Макеты страниц

4. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА

4.1. Аминоалкилбензолы в качестве психостимуляторов, антибиотиков и гормонов

Аминоаткилзамещенные бензолы составляют группу биологически важных веществ. Так, 2-аминопропильныи фрагмент сообщает производным бензола свойства стимуляторов нервнои системы. Большая часть из них содержит первичную или вторичную аминогруппу:

(1) фенамин (2) фенфпурамин (3) фентермин (4) депранон (5) мефолин (амфетамин) (диэталпропион)

Родоначальником этих психостимуляторов был фенамин (1), который, как и депранон (4), в настоящее время используют только как анорексигенное лекарственное вещество, способствующее снижению аппетита (анорексия - отсутствие аппетита) в комплексном лечении ожирения. Установлено, что фенфлурамин (2) не возбуждает ЦНС, а повышает уровень потребления сахара в мышцах

Синтез фенамина осуществляют аминированием метилбен-зилкетона по методу Лейкарта-Валлаха (действием муравьиной

кислоты и ее амида) с последующим кислым гидролизом промежуточного и расщеплением оптических изомеров:

Депранон (4) получают бромированием фенилэтилбензола по -метиленовому положению и последующим нуклеофильным замещением атома брома на диэтиламинную группу:

К этой же фуппе психостимуляторов относится алкалоид эфедрин , который стимулирует рецепторы адреналина (адреномиметик), повышает артериальное давление за счет сужения сосудов и расширяет бронхи.

Его применяют при аллергиях (бронхиальной астме, сенной лихорадке и др.) так же, как и адреналин. Синтезируют рацемический эфедрин (псевдоэфедрин) действием метиламина на 1-фенил-1,2-пропандион с последующим восстановлением промежуточного имина. Адренэргическим и сосудосуживающим действием обладает также и норэфедрин (7). Первая стадия его синтеза заключается в конденсации бензальдегида с нитроэтаном, которая проводится в присутствии водного карбоната калия при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный при этом нитроспирт затем восстанавливают в амин (7) в системе

Природный антибиотик левомииетин (8) (хлорамфеникол) также содержит -амидопропильную боковую группу в бензольном кольце. Он относится к редко встречающимся в природе соединениям, содержащим в своей молекуле нитрогруппу и атом галогена. Этот антибиотик эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий [активен только . Его применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии, коклюша, пневмонии и других заболеваний. Для увеличения водорастворимости левомицетин используют в виде сукцината натрия, а для пролонгирования его действия получают левомицетина стеарат. Его антимикробное действие связано с ингибированием синтеза белка у патогенных организмов.

Промышленное производство левомицетина начинается с хлорирования стирола в метаноле с получением который нитруют и выделяют паранитроизомер (10). Последний дегидрохлорируют щелочью, а промежуточный метоксиалкен затем омыляют в кислой среде, что приводит к образованию нитроаиетофенона (11а). Бромированием этого соединения получают последующая обработка которого аммиаком (или уротропином) приводит к амину (11 в). Его затем -ацегилируют (для защиты аминогруппы) и полученный амидоацетофенон (12) гидроксиметилируют формальдегидом до спирта (13) Последний восстанавливают в присутствии изопропилата алюминия в 1,3-диоламид (14). После гидролитического снятия ацильной защиты рацемический диоламин расщепляют (-виннои кислотой, выделяя который затем ацилируют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты с получением левомицетина (8):

Адреналин (16) - гормон надпочечников - содержит 2-(N-метиламино)этильный заместитель в дигидроксибензольном кольце, а его предшественники - нейромедиаторы норадреналин (17) и дофамин (18) - первичную аминогруппу (все три биогенных амина носят название катехоламинов) Если адреналин применяют при аллергиях, то норадреналин - для повышения артериального давления. В промышленности норадреналин и адреналин получают из пирокатехина (19), ацилируя его хлоруксусной кислотой в присутствии до хлорметилкетона (20), который затем аминируют аммиаком или метиламином с получением аминокетонов (21) В случае N-метилпроизводного (21) восстановление на никеле Ренея с последующим расщеплением энантиомеров с помощью (-винной кислоты приводит к В случае каталитического гидрирования первичного амина (21) синтезируют норадреналин (17)

В альтернативном подходе осуществляют формилирование пирокатехина в системе до альдегида (22), который либо цианируют до цианпроизводного (23), либо конденсируют с нитрометаном до нитроспирта (24). Затем оба соединения (23) и (24) превращают каталитическим гидрированием в норадреналин (17). Восстановлением первичного амина (21) с помощью комплексных гидридов получают дофамин (18).

<< Предыдущий параграф Следующий параграф >>
Оглавление